Científicos hallan una proteína implicada en comportamientos del TDAH y el autismo

 

Investigadores del Instituto de Ciencias del Cerebro RIKEN en Japón han identificado la proteína IRBIT como un actor clave para prevenir que se desarrollen la hiperactividad y las alteraciones sociales características del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y el autismo.

Publicado en 'Proceedings of the National Academy of Sciences', el trabajo muestra que IRBIT juega un papel en la regulación de los niveles de dopamina en el cerebro y que su ausencia puede llevar tanto a la hiperactividad como al comportamiento social anormal. La proteína IRBTI es abundante en las dendritas, las partes de las neuronas que reciben corrientes de los axones vecinos.

Para entender la función de IRBIT, el equipo de investigación determinó primero qué otras proteínas interactúan con ella. Utilizando el análisis de espectrometría de masas, identificaron la proteína quinasa II alfa (CaMKIIa) dependiente de la enzima de calcio calmodulina (CaM) como un candidato potencial y otras pruebas confirmaron que IRBIT y CaMKIIa se encuentran juntos en las mismas dendritas.

Después de verificar que IRBIT se une a CaMKIIa, determinaron exactamente dónde ocurre. Esto es importante porque la regulación en el cuerpo se controla generalmente por la competencia entre las moléculas por el mismo punto de unión, de forma que cuando una molécula está bloqueada por la vinculación, puede prevenir que sucedan cascadas de reacciones.

Cuando CaM se une a CaMKIIa, CaMKIIa se activa y puede desencadenar una serie de reacciones que comienzan con la adición de un grupo fosfato a otra proteína, un proceso llamado fosforilación. Las pruebas en cultivo y células vivas revelaron que IRBIT se une a la misma región de CaMKIIa que es utilizada por CAM, impidiendo a CaMKIIa la fosforilación de sus proteínas diana, y puede llegar a disasociarse de CaMKIIa si hay suficiente CAM presente para vencer en el punto de unión.

En algunas neuronas, CaMKIIa forma un complejo con un receptor para el neurotransmisor glutamato. Cuando estas neuronas son estimuladas por el glutamato, el calcio entra en la célula y se une a CaMKIIa, dejándolo listo para actuar. El equipo investigó cómo se altera este proceso en ratones en con IRBIT fuera de combate y encontraron que la estimulación de las neuronas del hipocampo produce actividad de CaMKIIa de duración extralarga, lo que indica que IRBIT normalmente actúa para inhibir el exceso de actividad CaMKIIa en estas neuronas.

 Cuando el equipo analizó el comportamiento de los ratones carentes de IRBIT, se dio cuenta que eran más activos en entornos abiertos y en sus jaulas, y que se relacionaban y se tocaban más con otros roedores con más frecuencia que los ratones de control. Los ratones sin IRBIT mostraron niveles anormalmente altos de dopamina y noradrenalina en la corteza prefrontal, el hipocampo y el cuerpo estriado, todas ellas regiones del cerebro involucradas en el comportamiento social, el aprendizaje/la memoria y la recompensa.

 Tanto la dopamina como la norepinefrina son catecolaminas que se generan con la ayuda de la enzima tirosina hidroxilasa cuando es fosforilada por CaMKIIa. El análisis inmunohistoquímico demostró que los niveles de tirosina hidroxilasa fosforilada fueron mayores en los ratones sin IRBIT que en los controles.

 

Estos hallazgos son importantes porque muestran cómo IRBIT normalmente actúa para mantener el equilibrio correcto de la dopamina, y cómo su carencia puede conducir a la hiperactividad y la interacción social anormal, comportamientos característicos del TDAH y el autismo.

 

El líder del equipo, Katsuhiko Mikoshiba, señala: "Cuando se observó el aumento de hiperactividad y alteraciones sociales en los ratones con IRBIT anulada, estábamos emocionados y especulamos con que la dopamina podría ser anormal. Y añade: "El fuerte vínculo entre IRBIT, la dopamina y anormalidades en la actividad locomotora y social abre la posibilidad de que la disfunción en IRBIT esté relacionada con trastornos del desarrollo humano como el TDAH y el autismo".