jueves, 2 de febrero de 2012

ATOMOXETINA STRATTERA



Indicación

Strattera (atomoxetina) está indicado en el tratamiento del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) en niños a partir de los 6 años y adolescentes como parte de un programa completo de tratamiento. El tratamiento se debe iniciar por un especialista en el tratamiento del TDAH. El diagnóstico debiera realizarse de acuerdo con los criterios de DSM-IV o las directrices incluidas en CIE-10.

 Un programa completo de tratamiento habitualmente incluye medidas psicológicas, educacionales y sociales, y está destinado a estabilizar a niños con un síndrome de comportamiento caracterizado por síntomas que pueden incluir un cuadro crónico de déficit de atención, distracción, labilidad emocional, impulsividad, hiperactividad moderada a severa, signos neurológicos menores y EEG anormal. El aprendizaje puede verse o no afectado. 

El tratamiento farmacológico no está indicado en todos los niños con este síndrome y la decisión de utilizar el medicamento deberá estar basada en una evaluación en profundidad de la gravedad de los síntomas del niño, en relación con su edad y persistencia de los síntomas 
En relación a la atomoxetina con acción inhibitoria selectiva de la recaptación de norepinefrina en la corteza prefrontal, ha sido eficaz y bien tolerado por lo general en el tratamiento del TDAH, con mínimo riesgo de abuso o mal uso, y no es una sustancia controlada en los EE.UU., por lo que lo hace particularmente útil en pacientes con riesgo de abuso de sustancias, así como para aquellos pacientes con comorbilidad de ansiedad o tics, o que no desean tomar una sustancia controlada, presentando menos exacerbación de los trastornos del sueño en comparación al metilfenidato en pacientes pediátricos con TDAH 


Mecanismo de acción.

La atomoxetina es un inhibidor potente y altamente selectivo del transportador pre-sináptico de la noradrenalina, su presumible mecanismo de acción, sin que actúe directamente sobre los transportadores de serotonina o dopamina. Atomoxetina tiene una mínima afinidad sobre otros receptores noradrenérgicos o sobre otros transportadores de neurotransmisores o receptores. La atomoxetina tiene dos metabolitos oxidativos principales: la 4-hidroxiatomoxetina y la Ndesmetilatomoxetina. La 4-hidroxiatomoxetina es equipotente a la atomoxetina como inhibidor del transportador de noradrenalina, pero a diferencia de la atomoxetina, este metabolito también ejerce una cierta actividad inhibitoria en el transportador de la serotonina. Sin embargo, es probable que cualquier efecto sobre este transportador sea mínimo, puesto que la mayoría de la 4-hidroxiatomoxetina es posteriormente metabolizada, por lo que circula en plasma a concentraciones mucho menores (1 % de la concentración de atomoxetina en los metabolizadores rápidos, y 0,1 % de la concentración de atomoxetina en metabolizadores lentos). La Ndesmetilatomoxetina tiene sustancialmente menos actividad farmacológica comparada con atomoxetina. Circula en el plasma a menores concentraciones en los metabolizadores rápidos, y a concentraciones comparables al fármaco de partida en el estado de equilibrio en los metabolizadores lentos.


Eficacia.

La atomoxetina no es un medicamento psicoestimulante y tampoco es un derivado anfetamínico. En un estudio en adultos, con diseño aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, sobre potencial de abuso en el que se comparaban los efectos de atomoxetina con los de placebo, atomoxetina no estuvo asociada con un modelo de respuesta que sugiriera propiedades estimulantes o euforizantes. 
Strattera ha sido estudiada en ensayos en más de 5.000 niños y adolescentes con TDAH. La eficacia a corto plazo de Strattera en el tratamiento del TDAH se estableció inicialmente en 6 ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de 6 a 9 semanas de duración. Se evaluaron los signos y síntomas del TDAH comparando el cambio medio entre el valor basal y el final, en pacientes tratados con Strattera y en los pacientes tratados con placebo. En cada uno de los seis ensayos, atomoxetina fue superior de forma estadísticamente significativa a placebo en la reducción de los signos y síntomas de TDAH. 
Adicionalmente, en un ensayo controlado con placebo, de un año de duración, con 400 pacientes, y realizado principalmente en Europa (aproximadamente 3 meses de tratamiento agudo con diseño abierto, seguido por 9 meses de tratamiento de mantenimiento doble ciego controlado con placebo), se demostró la eficacia de la atomoxetina en el mantenimiento de la respuesta a los síntomas. La proporción de pacientes que recayeron tras 1 año de tratamiento fue de 18,7 % y 31,4 % (atomoxetina y placebo, respectivamente). Tras un año de tratamiento con atomoxetina, los pacientes que siguieron otros 6 meses más con el fármaco, tuvieron una menor probabilidad de recaer o de experimentar un retorno parcial de la sintomatología, comparado con aquellos pacientes que interrumpieron el tratamiento activo o que se pasaron a placebo (2 % frente a un 12 % respectivamente). En niños y adolescentes se debe realizar una valoración periódica de la necesidad de continuar con el tratamiento durante el tratamiento a largo plazo. 



En la tabla de la derecha, podéis ver un estudio doble-ciego, niños y adolescentes entre los 6 y 16 años de edad (N=171) recibieron tratamiento por espacio de 6 semanas con atomoxetina una vez al día o placebo. Según la medida de eficacia primaria (ADHD-RS: Attention Deficit Hyperactive Disorder – Rating Scale), atomoxetina fue superior al placebo con un efecto de tratamiento de 0.71.

Strattera fue eficaz tanto en una sola dosis diaria, como en dosis divididas, en régimen de mañana y ultima hora de la tarde/primera hora de la noche. Strattera administrado una vez al día demostró, a juicio de profesores y padres, una reducción mayor, y estadísticamente significativa, en la gravedad de los síntomas de TDAH comparado con placebo. 
Atomoxetina no empeora los tics en los pacientes con TDAH y con tics motores crónicos o trastorno de Tourette.


Posología.

Posología para niños/adolescentes hasta 70 kg de peso: 
El tratamiento con Strattera se debe iniciar con una dosis diaria total de aproximadamente 0,5 mg/kg. La dosis inicial se debe mantener durante un mínimo de 7 días antes del escalado de la dosis de acuerdo con la respuesta clínica y tolerancia al tratamiento. La dosis de mantenimiento recomendada es de aproximadamente 1,2 mg/kg/día (dependiendo del peso del paciente y de las presentaciones disponibles de atomoxetina). No se ha demostrado un beneficio adicional con dosis superiores a 1,2 mg/kg/día. No se ha evaluado de forma sistemática la seguridad de dosis únicas superiores a 1,8 mg/kg/día y de dosis diarias totales superiores a 1,8 mg/kg/día. En algunos casos podría ser apropiado continuar el tratamiento hasta la edad adulta

Posología para niños/adolescentes con más de 70 kg de peso: 
El tratamiento con Strattera se debe iniciar con una dosis diaria total de 40 mg. La dosis inicial se debe mantener durante un mínimo de 7 días antes del escalado de la dosis de acuerdo con la respuesta clínica y tolerancia al tratamiento. La dosis de mantenimiento recomendada es de 80 mg. No se ha demostrado un beneficio adicional con dosis superiores a 80 mg. La dosis diaria total máxima recomendada es de 100 mg. No se ha evaluado de forma sistemática la seguridad de dosis únicas superiores a 120 mg ni de dosis diarias totales superiores a 150 mg. En algunos casos podría ser apropiado continuar el tratamiento hasta la edad adulta.


Efectos secundarios

En la tabla de a continuación  podéis ver los efectos secundarios mas frecuentes en pacientes con tratamiento de Strattera.


En la tabla de a continuación  podéis ver los efectos secundarios mas frecuentes en pacientes con tratamiento de Strattera con relacion al peso, en el que podeis ver que la a atomoxetina se ve acompañada por una significativa reducción de peso durante los primeros meses de tratamiento



La FDA impuso una advertencia sobre el riesgo potencial de comportamiento suicida con atomoxetina, este meta-análisis de todos los estudios realizados con la molécula hasta el 2005 no permite confirmar tales sospechas, por lo que es necesario emprender nuevos estudios a largo plazo para poder atribuir definitivamente este riesgo al medicamento. En el caso de pacientes con comorbidad de trastorno del animo, es recomendable que el medico valore este riesgo.










INFORMACIÓN CONTENIDA EN FICHA TÉCNICA

En el apartado 5.1 “Propiedades farmacodinámicas” de la ficha técnica del producto se especifica:

La atomoxetina no es un medicamento psicoestimulante y tampoco es un derivado  anfetamínico. En un estudio en adultos, con diseño aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, sobre potencial de abuso en el que se comparaban los  efectos de atomoxetina con los de placebo, atomoxetina no estuvo asociada con un  modelo de respuesta que sugiriera propiedades estimulantes o euforizantes.



RESUMEN
. Atomoxetina, indicada para el tratamiento del TDAH, es un fármaco no estimulante que no está relacionado con ninguna droga y no está asociado con  potencial de abuso, dependencia ni síndrome de abstinencia (Heil, 2002; Jasinski,   2008).
. Atomoxetina es un inhibidor de la recaptación de la norepinefrina. Los estudios preclínicos muestran que atomoxetina no afecta al transportador de dopamina en el núcleo accumbens, el área del cerebro vinculada con los efectos estimulantes o eufóricos, lo que explicaría por qué atomoxetina no está asociada a potencial de abuso (Bymaster, 2002).
. Estudios preclínicos demostraron que, a diferencia de metilfenidato y de d-anfetamina, atomoxetina y desipramina no se suelen inducir comportamientos de   autoadministración (Wee, 2004; Gasior, 2005; Economidou, 2011).
. Se realizaron estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con un comparador y con placebo, en adultos que consumían, ocasionalmente o con frecuencia, estimulantes psicomotores incluyendo cocaína y/o anfetaminas demostraron que a diferencia de fármacos como metilfenidato y fentermina, atomoxetina y desipramina no produjeron efectos estimulantes y recibieron puntuaciones bajas en la escala de placer, lo que demuestra que es poco probable que los pacientes abusen de atomoxetina o desipramina simplemente por sus efectos placenteros (Heil, 2002; Jasinski, 2008; Schoedel, 2010).

ESTUDIOS  DE COMPORTAMIENTO EN RATAS
En estudios farmacológicos preclínicos en ratas, atomoxetina produjo un aumento dosis-dependiente de norepinefrina y dopamina en la corteza prefrontal (Bymaster, 2002). Sin embargo, atomoxetina no aumentó los niveles de dopamina ni en el núcleo accumbens ni en el estriado. La falta de efecto de atomoxetina sobre la dopamina en el núcleo accumbens, que está vinculada con efectos estimulantes o eufóricos, puede explicar por qué atomoxetina no se asocia con un posible potencial de abuso (Bymaster,  2002). 




MAS INFORMACION DE ATOMOXETINA EN ADULTOS
Actualmente no hay indicación de atomoxetina en adultos,  los pacientes tratados son pacientes con tdah diagnosticados en la infancia y que en la adolescencia y edad adulta persiste el tdah, siguiendo con el tratamiento de ATOMOXETINA con dosis ajustadas según peso y clinica



Posología de atomoxetina una vez al día 

La eficacia y seguridad de la administración de atomoxetina una vez al día por la mañana en adultos con TDAH, así como la eficacia de atomoxetina administrada por la mañana para mejorar los síntomas a lo largo de la noche, fueron evaluadas en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de seis meses de duración (estudio LYCU) en 501 pacientes (Adler, 2009).

La dosis media final de atomoxetina fue de 84,5 mg/día. Los pacientes tratados con atomoxetina mostraron mejoras estadísticamente significativas en los síntomas nucleares del TDAH en comparación con placebo en todas las visitas posteriores al inicio del estudio, excepto en la semana 2, durante el periodo de tratamiento de 6 meses en las puntuaciones totales de la escala AISRS. Al final de los seis meses, la puntación media total de la escala AISRS se redujo en 14,1 puntos en el grupo de atomoxetina en comparación con 10,5 puntos en el grupo de placebo (p=0,002). Las puntaciones totales por la noche en la escala CAARS también mejoraron significativamente más en el grupo de atomoxetina que en el de placebo (a los seis meses; atomoxetina -7,3, placebo -5,0, p=0,001). Estos datos mostraron que la eficacia de la administración de atomoxetina por la mañana se mantenía hasta la noche (Adler, 2009).

Un estudio aleatorizado, con doble ciego y controlado con placebo (Estudio LYCW) evaluó la seguridad y la eficacia de atomoxetina, administrada una vez al día, en pacientes adultos con TDAH durante 24 semanas. Se distribuyeron los pacientes al azar para recibir 60-100 mg de atomoxetina una vez al día (n=268; seguido de un ajuste de dosis de 2 semanas según la indicación (40 mg durante 3 días y luego 80 mg/día) (Ficha técnica USA) o de forma lenta (40 mg durante 7 días y luego 80 mg/día)) o placebo (n=234) (Young, 2011).
La dosis media final de atomoxetina fue de 90,3 mg/día. La reducción en la puntuación total media de los síntomas de TDAH fue mayor con atomoxetina que con placebo a las 12 semanas (-14,33 frente a -10,05; p<0,001) y a las 24 semanas (-16,43 frente a -8,65; p<0,001) en la CAARS. La respuesta a las 24 semanas (definida como una reducción del 25% en la puntuación total media de CAARS para los síntomas de TDAH) fue mayor para atomoxetina (68%) que para placebo (42%; p<0,001).
Atomoxetina también tuvo una mejora superior a la de placebo en la puntuación total de AISRS a las 12 semanas (p=0,001) y a las 24 semanas (p<0,001) y en la CGI-ADHD-S a las 8 y las 24 semanas (p<0,001) (Young, 2011).

Posología una vez al día frente a dos veces al día

En un estudio aleatorizado, doble ciego de seis semanas de duración en 218 adultos con TDAH se comparó la eficacia de 80 mg de atomoxetina una vez al día y de 40 mg de atomoxetina dos veces al día (Adler, 2006).
Las puntuaciones medias totales para los síntomas de TDAH de la escala CAARS se redujeron significativamente tanto en el grupo de administración dos veces al día (de 37,2 a 20,2; p<0,001) como en el grupo de administración de una vez al día (de 38,4 a 25,1; p<0,001). Sin embargo, la reducción era significativamente mayor en el grupo de tratamiento dos veces al día que en el de una vez al día (p<0,001). Es de resaltar que el objetivo primario del estudio no era la comparación de la eficacia entre los grupos de tratamiento. Los resultados de la puntuaciones en las subescalas de falta de atención y de hiperactividad/impulsividad de la escala CAARS coincidían con las puntuaciones totales de los síntomas (Adler, 2006).

EFICACIA:  ESTUDIO ABIERTO

Los pacientes que participaron en los estudios a corto plazo controlados con placebo de diez semanas de duración (LYAA y LYAO) fueron aptos para entrar en un estudio de continuación abierto en el que todos los pacientes recibieron atomoxetina (Adler, 2008). El tratamiento se inició con 25 mg dos veces al día en el estudio abierto y, gradualmente, se ajustó al alza hasta una dosis máxima de 120 mg, si era necesario. La dosis podía  tomarse en única dosis diaria o dividida en dos dosis (Adler, 2008).
De los 384 pacientes incluidos en el estudio abierto, 69 completaron 221 semanas de tratamiento con atomoxetina. Se observó una mejora significativa en los síntomas del TDAH desde la evaluación basal (visita 1 del tratamiento abierto) hasta la evaluación final según se determinó mediante la puntuación total de síntomas del TDAH de la escala CAARS (p<0,001). También se observaron mejoras significativas en las medidas secundarias de eficacia, que incluían las escalas CGI-ADHD-S, WRAADDS y la escala de discapacidad de Sheehan (Adler, 2008).

Por tanto, cuando se utiliza atomoxetina para tratar el TDAH durante periodos largos de tiempo, las reevaluaciones periódicas del paciente están justificadas (Datos de archivo).

RESULTADOS DE SEGURIDAD DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS DE ADULTOS CON TDAH

Seguridad en ensayos a corto plazo controlados con placebo 

A fecha 31 de julio de 2006, 946 pacientes adultos habían recibido atomoxetina (n=541) o placebo (n=405) para el tratamiento de la TDAH en ensayos clínicos a corto  plazo, controlados con placebo, en adultos. La dosis media final de atomoxetina durante el tratamiento a corto plazo controlado con placebo fue de 95,5 mg/día y la duración media del tratamiento de 91,1 días. 

Los efectos adversos estadísticamente significativos comunicados a una tasa de al menos el 5% (y al menos el doble que para placebo) en los pacientes tratados con atomoxetina fueron: estreñimiento, sequedad de boca, náuseas, fatiga, disminución del apetito, insomnio, disfunción eréctil, dificultad para iniciar la micción y/o retención urinaria y/o disuria, dismenorrea y sofocos (Prospecto de Strattera, 2011).

Ensayos clínicos de seguridad a largo plazo
A fecha 31 de julio de 2006, 1.034 pacientes adultos habían recibido tratamiento con atomoxetina para el TDAH en ensayos clínicos a corto y largo plazo. De estos, un total de 358 pacientes habían estado en tratamiento con atomoxetina durante un periodo superior a seis meses. La duración media del tratamiento fue de 264 días y la duración máxima de 1.583 días (Datos de archivo).
Los resultados de este análisis global, en comparación con estudios previos, no mostraron ningún cambio nuevo significativo en el perfil de seguridad de atomoxetina en pacientes adultos con TDAH (Datos de archivo).
En un estudio abierto a largo plazo, realizado en 384 adultos con TDAH, 69 pacientes completaron 221 semanas de tratamiento con atomoxetina (Adler, 2008). El patrón y la frecuencia de acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento coincidían con el perfil de seguridad conocido de atomoxetina (Adler, 2008).

Información adicional sobre seguridad
En muy pocas ocasiones ha habido comunicaciones espontáneas de daño hepático, manifestada por enzimas hepáticas elevadas y bilirrubina alta con aparición de ictericia. En algunos casos muy poco frecuentes, también se ha comunicado daño hepático grave, incluida insuficiencia hepática aguda. Se debe suspender la atomoxetina en pacientes con ictericia o resultados de análisis que indiquen daño hepático, y no se debe reiniciar la administración (Ficha técnica).
La mayoría de los pacientes que toman atomoxetina sufren un ligero aumento en el pulso (media <10 lpm) y/o la presión sanguínea (media <5 mm Hg). Para la mayoría de los pacientes, estos cambios no son clínicamente importantes. Sin embargo, datos de ensayos clínicos de atomoxetina que revelan que algunos pacientes (entre el 5-10% de los niños y adultos) experimentaron cambios importantes clínicamente sobre la frecuencia cardiaca (al menos 20 latidos por minuto) y sobre la presión sanguínea (al menos 15-20 mm Hg). Atomoxetina debe utilizarse con precaución en pacientes cuyas condiciones médicas pudieran empeorar por aumentos en la frecuencia cardiaca o en la
presión sanguínea, por ejemplo pacientes con hipertensión, taquicardia, enfermedad cardiovascular o cerebrovascular. No debe usarse en pacientes con enfermedades cardiovasculares graves en los que se espere un deterioro clínicamente importante si experimentaran aumentos en la frecuencia cardiaca o en la presión sanguínea .
Además, atomoxetina debe usarse con precaución en pacientes con prolongación del intervalo QT congénita o adquirida (por ejemplo debido a un uso concomitante de un medicamento que prolonga el intervalo QT) o pacientes con antecedentes familiares de prolongación del intervalo QT. Atomoxetina también ha de ser usada con precaución en cualquier situación que predisponga al paciente a la hipotensión o que se asocie a cambios abruptos de frecuencia cardiaca y presión sanguínea, debido a que se han comunicado casos de hipotensión ortostática. Tanto antes de iniciar el tratamiento como durante el mismo deben medirse de forma periódica la frecuencia cardíaca y la presión sanguínea, para detectar posibles incrementos clínicamente importantes (Ficha técnica).
En los ensayos clínicos controlados en adultos con TDAH, las tasas de retención urinaria y dificultad para iniciar la micción aumentaron entre las personas tratadas con atomoxetina en comparación con aquellas que tomaron placebo (Datos de archivo). La retención urinaria o la dificultad para iniciar la micción en adultos deberían considerarse potencialmente relacionada con atomoxetina (Ficha técnica).


ESTUDIOS PRECLÍNICOS DE POTENCIAL DE ABUSO EN PRIMATES
Dos estudios preclínicos con monos rhesus evaluaron el posible potencial de abuso de atomoxetina (Wee, 2004; Gasior, 2005). Un estudió comparó un rango de dosis de atomoxetina con metilfenidato, desipramina y d-anfetamina. Los resultados mostraron que las dosis activas de atomoxetina y desipramina no provocaban un comportamiento de autoadministración en ningún sujeto. Por el contrario, todos los sujetos se autoadministraron metilfenidato y d-anfetamina repetidamente (Gasior, 2005). El segundo estudio comparó los efectos reforzadores de atomoxetina con respecto a metilfenidato y desipramina en monos (Wee, 2004). De nuevo, metilfenidato provocó índices elevados de autoadministración, cosa que no ocurría con atomoxetina y desipramina.
Los autores concluyeron que la ausencia de efectos reforzadores en primates apoya la idea de que atomoxetina no tiene un potencial evidente de abuso (Wee, 2004; Gasior, 2005).

ESTUDIO DE POTENCIAL DE ABUSO EN HUMANOS A DOSIS DE ATOMOXETINA DENTRO DE INDICACIÓN

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con un comparador y con placebo, en 16 adultos sanos con una edad comprendida entre los 18 y los 36 años y que eran experimentados consumidores de drogas, se comparó el potencial de abuso de atomoxetina con la de metilfenidato y placebo (Heil, 2002). En cada una de las seis visitas, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a una dosis única de atomoxetina (20, 45 o 90 mg), metilfenidato (20 o 40 mg) o placebo (Heil, 2002).

La medida principal del estudio fue la Escala Analógica Visual (Visual Analog Scale,VAS) que consiste en siete elementos: «mal», «me gusta», «enfermo», «bien», «sedado», «estimulado» y «¿lo volvería a tomar?» valorados en una escala de 0 (en absoluto) a 100 (extraordinariamente) (Heil, 2002). Las medidas secundarias incluían el Inventario del Centro de Investigación de la Adicción (Addiction Research Center Inventory, ARCI), la Escala de Valoración de Adjetivos (Adjective Rating Scale, ARS) y la
Prueba de Sustitución de Dígitos y Símbolos (Digit Symbol Substitution Test, DSST) (Heil, 2002; Gasior, 2005).

La dosis alta de atomoxetina (90 mg) aumentó significativamente la tasa de respuestas de «mal» y «enfermo» (p<0,05 para ambos) en la escala VAS respecto a placebo, mientras que la dosis elevada de metilfenidato (40 mg) aumentó significativamente la puntuación estimulante respecto a placebo tanto en la escala VAS como en la ARS (p<0,05 para ambos). El efecto pico con 90 mg de atomoxetina fue significativamente diferente al observado con placebo en las tasas de respuesta a «mal»