Fármaco de segunda elección
El Bupropion, decimos que es un fármaco de segunda elección
porque , la tasa de respuesta al tratamiento es mas baja que con el tratamiento
de los que llamaríamos de primera elección como son el METILFENIDATO y la
ATOMOXETINA, cuya tasa de pacientes respondedores es casi del 100%, siendo la causa de su retirada por
diferentes efectos secundarios en algunos pacientes.
MECANISMO DE ACCIÓN
Antidepresivo y deshabituante del tabaco. Bupropion es un
inhibidor selectivo de la recaptación neuronal de catecolaminas (noradrenalina
y dopamina) con un mínimo efecto sobre la recaptación de indolaminas
(serotonina) y que no inhibe la acción de ninguna monoaminooxidasa. Se
desconoce el mecanismo por el cual bupropion potencia la capacidad de los
pacientes para abstenerse de fumar. No obstante, se supone que en esta acción
intervienen mecanismos noradrenérgicos y/o dopaminérgicos.
FARMACOCINETICA
Vía oral:
-Absorción: Tras la administración oral de 150 mg
(comprimido de liberación prolongada) a voluntarios sanos, se observaron
concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de 100 nanogramos/ml a las 2,5 a 3
horas. Los valores de la exposición total al medicamento (AUC) y de la Cmáxde
hidroxibupropion son aproximadamente 3 y 14 veces más altos, respectivamente,
que los valores de Cmáx y AUC de bupropion. La Cmáxde treohidrobupropion es
comparable a la Cmáx de bupropion, mientras que la AUC de treohidrobuporpion es
aproximadamente 5 veces mayor que el de bupropion. Los niveles plasmáticos máximos
de hidroxibupropion y treohidrobupropion se alcanzan después de unas 6 horas de
la administración de una dosis única de bupropion. El estado de equilibrio de
bupropion y sus metabolitos se alcanza en 5-8 días. Se desconoce la
biodisponibilidad absoluta; aunque al menos un 87% de la dosis es absorbida. La
absorción oral no está significativamente afectada cuando se toma de alimentos.
- Distribución: Se distribuye ampliamente, siendo el volumen
de distribución aparente de 2000 l. Bupropion, hidroxibupropion y
treohidrobupropion se unen moderadamente a proteínas plasmáticas (84%, 77% y
42%, respectivamente). Bupropion y sus metabolitos activos se excretan en leche
humana. En estudios realizados con animales, se ha demostrado que bupropion y
sus metabolitos activos atraviesan la barrera hematoencefálica y la placenta.
- Metabolismo: se metaboliza ampliamente en el hígado, con
formación de tres metabolitos activos farmacológicamente en plasma:
hidroxibupropion y los isómeros aminoalcohólicos treohidrobupropion y
eritrobupropion. Estos pueden tener importancia clínica, ya que sus
concentraciones en plasma son tan o más altas como las de bupropion. Los
metabolitos activos son metabolizados a metabolitos inactivos (algunos de los
cuales no se han caracterizado completamente pero pueden incluir conjugados) y
excretados en orina.
Estudios in vitro indican que bupropion se metaboliza a su
metabolito activo principal, bupropion, principalmente por la CYP(citocromo
P450)2B6 y, en menor medida, por CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 y 2E1. Por el contrario,
la formación de treohidrobupropion implica un proceso de reducción del
carbonilo, en el cual no intervienen las isoenzimas del citocromo P450 (ver
Interacciones).
Bupropion e hidroxibupropion son inhibidores de la isoenzima
CYP2D6. Tras la administración por vía oral de una dosis única de 150 mg, no
hubo diferencia en cuanto a Cmáx, semivida, tiempo empleado en alcanzar la
concentración máxima (Tmax), AUC o aclaramiento de bupropion o de sus
metabolitos principales entre fumadores y no fumadores.
Se ha demostrado que bupropion induce su propio metabolismo
en animales, después de administración subcrónica. En humanos, no hay evidencia
de inducción enzimática en pacientes que reciben las dosis recomendadas de
hidrocloruro de anfebutamona durante 10 a 45 días.
- Eliminación: Un 87% y 10% de la dosis radiactiva se
recuperó en orina y heces, respectivamente. La fracción de la dosis wue se
excretó de forma inalterada fue sólo del 0,5%. Menos del 10% de esta dosis fue
recogida en la orina en forma de metabolitos inactivos.
El aclaramiento aparente medio es aproximadamente 200l/h y
la semivida de eliminación de bupropion es aproximadamente 20 horas. La
semivida de eliminación de hidroxibupropion es aproximadamente 20 horas. Las
semividas de eliminación de treobupropion y eritrohidrobupropion son más
prolongadas (37 y 33 horas, respectivamente).
- Insuficiencia renal: No se ha estudiado. La eliminación de
los principales metabolitos puede verse afectada por una función renal
reducida.
- Insuficiencia hepática: La farmacocinética de bupropion y
sus metabolitos activos no se diferencia de forma estadísticamente
significativa en pacientes con cirrosis leve a moderada respecto a voluntarios
sanos, aunque se observó más variabilidad entre pacientes (ver Advertencias y
precauciones especiales de empleo). En pacientes con cirrosis hepática se
modificaron significativamente los parámetros farmacocinéticos de bupropion y
de sus metabolitos.
INDICACIONES
-DEPRESIÓN
-DEPENDENCIA DEL TABACO: conjuntamente con un apoyo
motivacional, está indicado para ayudar a dejar de fumar en pacientes con
dependencia a la nicotina.
POSOLOGÍA
- Adultos, oral: La dosis inicial es de 150 mg al día
durante seis días, pudiendo aumentar a partir de entonces a 150 mg dos veces al
día. Deberían transcurrir al menos 8 horas entre dosis sucesivas. Dosis máxima:
300 mg/día.
-[DEPENDENCIA DEL TABACO]: Se recomienda comenzar el
tratamiento mientras el paciente todavía fuma y fijar una "fecha para
dejar de fumar" dentro de las dos primeras semanas de tratamiento,
preferiblemente en la segunda semana. La dosis única máxima no deberá exceder
150 mg y la dosis diaria total no deberá exceder 300 mg.
- Duración del tratamiento: Los pacientes deberán ser
tratados durante 7-9 semanas. El tratamiento deberá ser interrumpido, si no se
observa efecto alguno a las siete semanas.
- Uso en niños y adolescentes: No se recomienda el uso en
pacientes menores de 18 años de edad, ya que no se ha evaluado la seguridad y
eficacia.
CONTRAINDICACIONES
- Hipersensibilidad a bupropion o a cualquiera de los
excipientes.
- CONVULSIONES: Transtorno convulsivo actual o pasado. En
ningún caso se excederá la dosis máxima recomendada, ya que hay riesgo de
convulsiones en función de la dosis. A dosis de hasta la dosis diaria máxima
recomendada (300 mg/día), la incidencia de convulsiones es aproximadamente de
un 0,1% (1/1.000).
Antes de comenzar el tratamiento deberá descartase la
presencia de posibles factores de riesgo que predisponen a convulsiones. Si a
pesar de ello, se opta por tratar a estos pacientes (ej: insuficiencia renal o
hepática, diabetes mellitus, uso de estimulantes, uso excesivo de alcohol), no
se sobrepasará la dosis de 150 mg día durante toda la terapia.
La aparición de convulsiones está estrechamente relacionado
con la presencia de factores de riesgo predisponentes. Por consiguiente, se
administrará con extrema precaución a pacientes con una o más condiciones que
predisponen a un umbral de convulsiones más bajo. Éstas incluyen:
- Historia de [TRAUMATISMO CRANEOENCEFALICO], [TUMOR
CEREBRAL], administración concomitante de otros medicamentos de los que se
conoce que disminuyen el umbral de convulsiones (p. ej. -por ejemplo-
antipsicóticos, antidepresivos, teofilina, esteroides sistémicos,
antimaláricos, tramadol, quinolonas, antihistamínicos sedantes).
Además, deberá tenerse precaución en aquellas circunstancias
clínicas relacionadas con un mayor riesgo de convulsiones. Éstas incluyen: uso
abusivo de alcohol, interrupción repentina de la administración de alcohol o
benzodiacepinas, diabetes tratada con hipoglucemiantes o insulina y uso de
estimulantes o productos anorexígenos.
- [BULIMIA], [ANOREXIA NERVIOSA]: Historial de bulimia o
anorexia nerviosa. Se han registrado un aumento en la incidencia de
convulsiones en pacientes con bulimia tratados con bupropion de liberación
inmediata.
- CIRROSIS HEPATICA: Cirrosis hepática grave.
- [TRASTORNOS BIPOLARES]: Historia de trastorno bipolar
(maniaco-depresivo).
- [TUMOR CEREBRAL]: Tumor del Sistema nervioso central.
- Pacientes que estén en proceso de deshabituación
alcohólica o de retirada de benzodiacepinas.
- Uso concomitante con inhibidores de la monoaminooxidasa
(IMAO).
PRECAUCIONES
- [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD]: Deberá interrumpirse la
administración si los pacientes experimentan hipersensibilidad o reacciones
anafilácticas (p.ej.: "rash" cutáneo, prurito, urticaria, dolor
torácico, edema o disnea) durante el tratamiento. También se ha comunicado la
aparición de artralgia, mialgia y fiebre junto con "rash" y otros
síntomas indicativos de una hipersensibilidad retardada. Estos síntomas pueden
parecerse a la enfermedad del suero (ver Reacciones adversas). En la mayoría de
los pacientes, los síntomas mejoraron tras interrumpir la administración de
anfebutamona e iniciar tratamiento con antihistamínicos o corticosteroides y se
resolvieron con el tiempo.
- [INSOMNIO]: En algún estudios clínico el 29% de los
pacientes tratados con bupropion (150 mg/día) y el 35% (300 mg/día)
experimentaron insomnio frente al 21% con placebo. El 0.6% tuvo que abandonar
el tratamiento. En otro estudio el 40% de los pacientes tratados con bupropion
(300 mg/día) y el 28% con parches de nicotina (21 mg/día) y el 45% con la
combinación de bupropion-nicotina transdérmica frente al 18% con placebo. El
insomnio puede mitigarse evitando tomar la dosis a la hora de acostarse.
- [INSUFICIENCIA HEPATICA]: Se metaboliza ampliamente en el
hígado formándose metabolitos activos los cuales son a su vez metabolizados. No
se observaron diferencias estadísticamente significativas en la farmacocinética
en pacientes con cirrosis hepática leve a moderada en comparación con
voluntarios sanos, pero los niveles plasmáticos de bupropion fueron más
variables entre pacientes. Por consiguiente, en pacientes con insuficiencia
hepática leve a moderada y la dosis recomendada en estos pacientes es 150 mg
una vez la día. Todos los pacientes con insuficiencia hepática deberán ser
vigilados estrechamente para determinar posibles efectos adversos (insomnio,
sequedad de boca, convulsiones…) que podrían indicar que los niveles del
fármaco o de los metabolitos son elevados.
- [INSUFICIENCIA RENAL]l: Los pacientes con insuficiencia
renal no fueron objeto de estudio. Se excreta principalmente en orina en forma
de sus metabolitos. Ajustar la dosis y vigilar posibles efectos adversos. Por
tanto, la dosis recomendada es 150 mg una vez al día para pacientes con
insuficiencia renal.
- [PSICOSIS]: Debido a sus efectos agonistas dopaminérgicos,
existe el riesgo de que pueda precipitar episodios de psicosis en pacientes
susceptibles.
- [DEPENDENCIA]: Los datos obtenidos en animales indican que
puede hacerse uso abusivo del fármaco. No obstante, los estudios sobre uso
abusivo realizados con personas y la gran experiencia clínica demuestran que el
potencial abuso es bajo.
- Parches trandérmicos de nicotina: Datos clínicos limitados
indican que pueden alcanzarse porcentajes de abandono del uso de tabaco más
altos, combinando bupropion con un Sistema Transdérmico de Nicotina (STN). No
obstante, si se usa terapia combinada con un STN, deberá tenerse precaución y
se recomienda realizar un seguimiento semanal debido a la potencial aparición
de elevaciones de la presión arterial debido al tratamiento. Antes de comenzar
la terapia combinada, los médicos deberán consultar la información de
prescripción del STNpertinente.
EFECTOS SOBRE LA CONDUCCION DE VEHICULOS
Puede afectar la capacidad psicomotora. Se ha notificado que
causa mareo y aturdimiento. Por consiguiente, los pacientes tendrán precaución
antes de conducir o de usar maquinaria hasta que estén seguros de que este
medicamento no afecta adversamente su capacidad.
INTERACCIONES
- Fármacos metabolizados por el CYP1A2: Fumar está
relacionado con un aumento de la actividad de la CYP1A2. Tras dejar de fumar,
puede disminuir el aclaramiento de medicamentos metabolizados por esta enzima,
lo que puede ser particularmente importante para aquellos que son
fundamentalmente metabolizados por la CYP1A2 con margen terapéutico estrecho
(p. ej. teofilina, tacrina y clozapina). Se desconocen las consecuencias
clínicas de dejar de fumar sobre otros medicamentos que son parcialmente
metabolizados por la CYP1A2 (p. ej. imipramina, olanzapina, clomipramina y
fluvoxamina). Además, datos limitados indican que fumar puede también inducir
el metabolismo de flecainida o pentazocina.
- Fármacos metabolizados por el CYP2D6 (desipramina,
imipramina y otros antidepresivos tricíclicos): Anfebutamona y su principal
metabolito hidroxianfebutamona son inhibidores de la ruta de la CYP2D6. En un
estudio farmacocinético en humanos, la administración concomitante de hidrocloruro
de anfebutamona y desipramina a voluntarios sanos, dio lugar a un aumento de
cinco veces del AUC y a un aumento de dos veces de la Cmáx de desipramina. La
inhibición de la CYP2D6 estuvo presente durante por lo menos 7 días tras
administrar la última dosis del hidrocloruro de anfebutamona.
La terapia concomitante con medicamentos predominantemente
metabolizados por esta isoenzima con índices terapéuticos estrechos incluyendo
ciertos antidepresivos (como desipramina, imipramina y paroxetina), antipsicóticos
(como risperidona y tioridazina), beta-bloqueantes (como el metoprolol) y
antiarrítmicos del Tipo C1 (como propafenona y flecainida) deberá iniciarse en
el margen más bajo del intervalo de dosis del medicamento concomitante.
- Fármacos que afectan el CYP2B6: Los hallazgos in vitro
indican que anfebutamona es metabolizado a su principal metabolito activo
hidroxianfebutamona, principalmente por el citocromo P450 2B6 (CYP2B6) (ver
Propiedades farmacocinéticas). Por consiguiente, deberá tenerse precaución
cuando anfebutamona se administre conjuntamente con medicamentos de los que se
conoce que afectan la isoenzimaCYP2B6 (como orfenadrina, ciclofosfamida e
ifosfamida).
- Fluoxetina: Hay un estudio en el que se ha observado
psicosis grave en un paciente cuando se sustituyó fluoxetina por amfebutamona.
Otros dos pacientes tratados con anfebutamona desarrollaron, respectivamente,
manía y convulsiones al retirar la fluoxetina.
- Inductores o inhibidores enzimáticos (carbamazepina, ácido
valproico): Como anfebutamona se metaboliza ampliamente, se aconseja tener
precaución cuando se administre conjuntamente con medicamentos de los que se
conoce que inducen el metabolismo (p. ej. carbamazepina, fenobarbital,
fenitoína) o inhiben el metabolismo (como el valproato), pues pueden afectar su
eficacia y seguridad clínica. En un estudio se demostró que la Cmáx y la AUC de
anfebutamona, treohidroanfebutamona y eritrohidroanfebutamona disminuyeron un
85% y los de hidroxianfebutamona aumentaron un 50% cuando se administró
anfebutamona (comprimido de liberación inmediata) junto con carbamazepina (en
el estado de equilibrio).
En un estudio se demostró que la AUC de hidroxianfebutamona
casi se duplicó cuando se administró anfebutamona (comprimido de Liberación
Inmediata) junto con valproico, ácido (en el estado de equilibrio). La
farmacocinética de anfebutamona y la de los metabolitos treohidroanfebutamona y
eritrohidroanfebutamona no se vieron afectadas. El mecanismo de interacción no
es claro.
- IMAO: Posible aumento de la toxicidad de anfebutamona.
Deberán transcurrir por lo menos 14 días entre la interrupción de la administración
de IMAO irreversibles y el inicio del tratamiento con anfebutamona. En cuanto a
IMAO reversibles, el periodo depende de la semivida de eliminación plasmática
del producto específico.
- Levodopa: Datos clínicos limitados señalan que hay una
mayor incidencia de efectos indeseables (p. ej. náuseas, vómitos, excitación,
inquietud y temblor postural) en pacientes que reciben concomitantemente
anfebutamona y levodopa.
- Ritonavir: Posible aumento de los efectos adversos de
anfebutamona, debido a inhibición de su metabolismo hepático.
Es importante advertir que dejar de fumar está
frecuentemente relacionado con síntomas de retirada de la nicotina (p. ej.
agitación, insomnio, temblor, sudoración), algunos de los cuales son también
acontecimientos adversos conocidos relacionados con anfebutamona:
Habituales: (1/100):
- Generales: Fiebre.
- Gastrointestinales: Sequedad de boca, alteración
gastrointestinal incluyendo náuseas y vómitos, dolor abdominal, estreñimiento.
- Sistema Nervioso Central: Insomnio, temblor, alteración de
la concentración, cefalea, mareo, depresión, agitación, ansiedad. -
Cutáneas/Hipersensibilidad: "Rash", prurito, sudoración.
- Reacciones de hipersensibilidad tales como urticaria.
- Sentidos especiales: Alteraciones del sentido del gusto.
- Generales: Dolor torácico, astenia.
- Cardiovasculares: Taquicardia, aumento de la presión
arterial (a veces grave), rubor.
- Sistema Nervioso Central: Confusión.
Raras (1/10.000 1/1.000):
- Cardiovasculares: Vasodilatación, hipotensión postural,
síncope.
- Endocrinas y metabólicas: Anorexia.
- Sentidos especiales: Tinnitus, alteración de la visión.
- Cutáneas/Hipersensibilidad: Reacciones de
hipersensibilidad más graves incluyendo angioedema, disnea/broncospasmo y shock
anafiláctico.También se han notificado artralgia, mialgia y fiebre junto con
"rash" y otros síntomas indicativos de hipersensibilidad retardada.
Estos síntomas pueden parecerse a la enfermedad del suero. También se han notificado
eritema multiforme y síndrome de Stevens Johnson.
- Sistema Nervioso Central: Convulsiones: La incidencia de
convulsiones es aproximadamente 0,1% (1/1.000). El tipo más frecuente de
convulsiones es el de convulsiones tónico-clónicas generalizadas, un tipo de
convulsión que puede dar lugar en algunos casos a confusión post-comicial o a
alteración de la memoria.
CONSEJOS AL PACIENTE
- No modifique la dosis recomendada ni los intervalos de
administración al objeto de reducir el riesgo de convulsiones.
- El medicamento suele tomarse durante 7-9 semanas.
- No tome este medicamento si tiene historial de bulimia o
anorexia nerviosa, debido a que hay mayor riesgo de convulsiones.
- Este medicamento y los parches de nicotina no deben
administrase juntos sin supervisión médica.
OTRAS CONSIDERACIONES
- Deberían transcurrir al menos 8 horas entre dosis
sucesivas. Dosis máxima: 300 mg/día.
- Se recomienda comenzar el tratamiento mientras el paciente
todavía fuma y fijar una "fecha para dejar de fumar" dentro de las
dos primeras semanas de tratamiento, preferiblemente en la segunda semana. La
dosis única máxima no deberá exceder 150 mg y la dosis diaria total no deberá
exceder 300 mg.
- Duración del tratamiento: Los pacientes deberán ser
tratados durante 7-9 semanas. El tratamiento deberá ser interrumpido, si no se
observa efecto alguno a las siete semanas.
- Evaluar periódicamente la efectividad del medicamento.
- Vigilar posibles reacciones adversas.
- Su uso está contraindicados en pacientes que estén en
proceso de deshabituación alcohólica o de retirada de benzodiacepinas.
DOPAJE EN EL DEPORTE
Sustancia prohibida en el deporte de competición,
susceptible de producir un resultado positivo en un control de dopaje.
SOBREDOSIS
- Síntomas: Se ha comunicado la ingestión aguda de dosis
superiores a 10 veces la dosis terapéutica máxima. Además de los efectos
referidos en Reacciones adversas, la sobredosificación ha dado origen a la
aparición de síntomas que incluyen somnolencia, alucinaciones y pérdida de
consciencia. Aunque la mayoría de los pacientes se recuperaron sin secuelas,
raramente se han notificado fallecimientos relacionados con sobredosis de
bupropion en pacientes que ingirieron dosis masivas del fármaco.
- Tratamiento: En caso de sobredosificación, se aconseja
ingresar en un hospital. Asegurar una vía respiratoria, una oxigenación y una
ventilación adecuadas. Puede indicarse lavado gástrico si se efectúa poco
después de la ingestión. También se recomienda el uso de carbón activado. No se
conoce un antídoto específico para anfebutamona.
EMBARAZO
Categoría B de la Food and Drug Administration (FDA). Los
estudios realizados con animales de experimentación no indica que haya efectos
directos o indirectos perjudiciales con respecto al desarrollo del embrión o
del feto, el transcurso de la gestación y el desarrollo perinatal o postnatal.
No obstante, la exposición de los animales fue similar a la exposición
sistémica alcanzada en seres humanos a los que se administró la dosis máxima
recomendada. Se desconoce el potencial riesgo para los seres humanos. No se ha
establecido la seguridad de uso en mujeres embarzadas. Anfebutamona no deberá
utilizarse en el embarazo.
MADRES LACTANTES
Bupropion y sus metabolitos se excretan en leche materna
humana. Debido a los posibles efectos adversos sobre el lactante se aconseja no
tomar este medicamento durante la lactancia.
USO EN NIÑOS
No se recomienda el uso en pacientes menores de 18 años de
edad, ya que no se ha evaluado la seguridad y eficacia.
USO EN ANCIANOS
Con dosis únicas y repetidas, se ha señalado que bupropion y
sus metabolitos pueden acumularse en mayor grado en los ancianos. En la
experiencia clínica no se han identificado diferencias en cuanto a tolerancia
entre pacientes ancianos y más jóvenes, pero no puede descartarse que sea mayor
la sensibilidad en pacientes ancianos. La función renal en pacientes ancianos
está probablemente reducida, de aquí que la dosis recomendada en estos
pacientes sea de 150 mg una vez al día.
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