Indicación
Strattera (atomoxetina) está indicado en el
tratamiento del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) en
niños a partir de los 6 años y adolescentes como parte de un programa
completo de tratamiento. El tratamiento se debe iniciar por un
especialista en el tratamiento del TDAH. El diagnóstico debiera realizarse de
acuerdo con los criterios de DSM-IV o las directrices incluidas en CIE-10.
Un programa completo de tratamiento
habitualmente incluye medidas psicológicas, educacionales y sociales, y
está destinado a estabilizar a niños con un síndrome de comportamiento
caracterizado por síntomas que pueden incluir un cuadro crónico de
déficit de atención, distracción, labilidad emocional, impulsividad,
hiperactividad moderada a severa, signos neurológicos menores y EEG
anormal. El aprendizaje puede verse o no afectado.
El tratamiento farmacológico no está indicado en todos
los niños con este síndrome y la decisión de utilizar el medicamento deberá
estar basada en una evaluación en profundidad de la gravedad de los síntomas
del niño, en relación con su edad y persistencia de los síntomas
En relación a la atomoxetina con acción inhibitoria
selectiva de la recaptación de norepinefrina en la corteza prefrontal, ha sido
eficaz y bien tolerado por lo general en el tratamiento del TDAH, con mínimo
riesgo de abuso o mal uso, y no es una sustancia controlada en los EE.UU., por lo
que lo hace particularmente útil en pacientes con riesgo de abuso de
sustancias, así como para aquellos pacientes con comorbilidad de ansiedad
o tics, o que no desean tomar una sustancia controlada, presentando menos
exacerbación de los trastornos del sueño en comparación al metilfenidato en
pacientes pediátricos con TDAH
Mecanismo de acción.
La atomoxetina es un inhibidor potente y
altamente selectivo del transportador pre-sináptico de la noradrenalina, su presumible mecanismo de acción, sin que actúe directamente sobre los
transportadores de serotonina o dopamina. Atomoxetina tiene una mínima afinidad
sobre otros receptores noradrenérgicos o sobre otros transportadores de
neurotransmisores o receptores. La atomoxetina tiene dos metabolitos oxidativos
principales: la 4-hidroxiatomoxetina y la Ndesmetilatomoxetina. La
4-hidroxiatomoxetina es equipotente a la atomoxetina como inhibidor del
transportador de noradrenalina, pero a diferencia de la atomoxetina, este
metabolito también ejerce una cierta actividad inhibitoria en el transportador
de la serotonina. Sin embargo, es probable que cualquier efecto sobre este
transportador sea mínimo, puesto que la mayoría de la 4-hidroxiatomoxetina es
posteriormente metabolizada, por lo que circula en plasma a concentraciones
mucho menores (1 % de la concentración de atomoxetina en los metabolizadores
rápidos, y 0,1 % de la concentración de atomoxetina en metabolizadores lentos).
La Ndesmetilatomoxetina tiene sustancialmente menos actividad farmacológica
comparada con atomoxetina. Circula en el plasma a menores concentraciones en
los metabolizadores rápidos, y a concentraciones comparables al fármaco de
partida en el estado de equilibrio en los metabolizadores lentos.
Eficacia.
La atomoxetina no es un medicamento
psicoestimulante y tampoco es un derivado anfetamínico. En un estudio en adultos, con diseño aleatorio, doble ciego, controlado
con placebo, sobre potencial de abuso en el que se comparaban los efectos de
atomoxetina con los de placebo, atomoxetina no estuvo asociada con un modelo de
respuesta que sugiriera propiedades estimulantes o euforizantes.
Strattera ha sido estudiada en ensayos en más de 5.000
niños y adolescentes con TDAH. La eficacia a corto plazo de Strattera en el
tratamiento del TDAH se estableció inicialmente en 6 ensayos aleatorizados,
doble ciego, controlados con placebo, de 6 a 9 semanas de duración. Se
evaluaron los signos y síntomas del TDAH comparando el cambio medio entre el
valor basal y el final, en pacientes tratados con Strattera y en los pacientes
tratados con placebo. En cada uno de los seis ensayos, atomoxetina fue superior
de forma estadísticamente significativa a placebo en la reducción de los signos
y síntomas de TDAH.
Adicionalmente, en un ensayo controlado con placebo,
de un año de duración, con 400 pacientes, y realizado principalmente en Europa
(aproximadamente 3 meses de tratamiento agudo con diseño abierto, seguido por 9
meses de tratamiento de mantenimiento doble ciego controlado con placebo), se
demostró la eficacia de la atomoxetina en el mantenimiento de la respuesta a
los síntomas. La proporción de pacientes que recayeron tras 1 año de
tratamiento fue de 18,7 % y 31,4 % (atomoxetina y placebo, respectivamente).
Tras un año de tratamiento con atomoxetina, los pacientes que siguieron otros 6
meses más con el fármaco, tuvieron una menor probabilidad de recaer o de
experimentar un retorno parcial de la sintomatología, comparado con aquellos
pacientes que interrumpieron el tratamiento activo o que se pasaron a placebo
(2 % frente a un 12 % respectivamente). En niños y adolescentes se debe
realizar una valoración periódica de la necesidad de continuar con el
tratamiento durante el tratamiento a largo plazo.
En la tabla de la derecha, podéis ver un estudio doble-ciego,
niños y adolescentes entre los 6 y 16 años de edad (N=171) recibieron
tratamiento por espacio de 6 semanas con atomoxetina una vez al día o placebo.
Según la medida de eficacia primaria (ADHD-RS: Attention Deficit Hyperactive
Disorder – Rating Scale), atomoxetina fue superior al placebo con un efecto de
tratamiento de 0.71.
Strattera fue eficaz tanto en una sola
dosis diaria, como en dosis divididas, en régimen de mañana
y ultima hora de la tarde/primera hora de la noche. Strattera administrado una
vez al día demostró, a juicio de profesores y padres, una reducción mayor, y
estadísticamente significativa, en la gravedad de los síntomas de TDAH
comparado con placebo.
Atomoxetina no empeora los tics en los
pacientes con TDAH y con tics motores crónicos o trastorno de Tourette.
Posología.
Posología para niños/adolescentes hasta
70 kg de peso:
El tratamiento con Strattera se debe iniciar con una
dosis diaria total de aproximadamente 0,5 mg/kg. La dosis inicial se debe mantener durante un mínimo de 7 días antes
del escalado de la dosis de acuerdo con la respuesta clínica y tolerancia al
tratamiento. La dosis de mantenimiento recomendada es de
aproximadamente 1,2 mg/kg/día (dependiendo del peso del paciente y de
las presentaciones disponibles de atomoxetina). No se ha demostrado un
beneficio adicional con dosis superiores a 1,2 mg/kg/día. No se ha evaluado de
forma sistemática la seguridad de dosis únicas superiores a 1,8 mg/kg/día y de
dosis diarias totales superiores a 1,8 mg/kg/día. En algunos casos podría ser
apropiado continuar el tratamiento hasta la edad adulta
Posología para niños/adolescentes con
más de 70 kg de peso:
El tratamiento con Strattera se debe iniciar con una
dosis diaria total de 40 mg. La dosis inicial se debe mantener
durante un mínimo de 7 días antes del escalado de la dosis de
acuerdo con la respuesta clínica y tolerancia al tratamiento. La dosis
de mantenimiento recomendada es de 80 mg. No se ha demostrado un beneficio
adicional con dosis superiores a 80 mg. La dosis diaria total máxima
recomendada es de 100 mg. No se ha evaluado de forma sistemática la seguridad
de dosis únicas superiores a 120 mg ni de dosis diarias totales superiores a
150 mg. En algunos casos podría ser apropiado continuar el tratamiento hasta la
edad adulta.
Efectos secundarios
En la tabla de a continuación podéis ver los efectos secundarios mas frecuentes en pacientes con tratamiento de Strattera.
En la tabla de a continuación podéis ver
los efectos secundarios mas frecuentes en pacientes con tratamiento de
Strattera con relacion al peso, en el que podeis ver que la a atomoxetina se ve acompañada por una significativa reducción de peso durante los primeros meses de tratamiento
La FDA impuso una advertencia sobre el riesgo
potencial de comportamiento suicida con atomoxetina, este meta-análisis de
todos los estudios realizados con la molécula hasta el 2005 no permite
confirmar tales sospechas, por lo que es necesario emprender nuevos estudios a
largo plazo para poder atribuir definitivamente este riesgo al medicamento. En
el caso de pacientes con comorbidad de trastorno del animo, es recomendable que
el medico valore este riesgo.
INFORMACIÓN CONTENIDA EN FICHA TÉCNICA
En el apartado 5.1 “Propiedades farmacodinámicas” de la
ficha técnica del producto se especifica:
La atomoxetina no es un medicamento psicoestimulante y
tampoco es un derivado anfetamínico. En un estudio en adultos, con diseño
aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, sobre potencial de abuso en el que
se comparaban los efectos de atomoxetina con los de placebo, atomoxetina no
estuvo asociada con un modelo de respuesta que sugiriera propiedades estimulantes o
euforizantes.
. Atomoxetina, indicada para el tratamiento del TDAH, es un
fármaco no estimulante que no está relacionado con ninguna droga y no
está asociado con potencial de abuso, dependencia ni síndrome de abstinencia
(Heil, 2002; Jasinski, 2008).
. Atomoxetina es un inhibidor de la recaptación de la
norepinefrina. Los estudios preclínicos muestran que atomoxetina no afecta al
transportador de dopamina en el núcleo accumbens, el área del cerebro vinculada con los
efectos estimulantes o eufóricos, lo que explicaría por qué atomoxetina no está
asociada a potencial de abuso (Bymaster, 2002).
. Estudios preclínicos demostraron que, a diferencia de
metilfenidato y de d-anfetamina, atomoxetina y desipramina no se suelen inducir
comportamientos de autoadministración (Wee, 2004; Gasior, 2005; Economidou,
2011).
. Se realizaron estudios clínicos aleatorizados, doble ciego,
controlados con un comparador y con placebo, en adultos que consumían,
ocasionalmente o con frecuencia, estimulantes psicomotores incluyendo cocaína y/o
anfetaminas demostraron que a diferencia de fármacos como metilfenidato
y fentermina, atomoxetina y desipramina no produjeron efectos estimulantes
y recibieron puntuaciones bajas en la escala de placer, lo que demuestra
que es poco probable que los pacientes abusen de atomoxetina o desipramina
simplemente por sus efectos placenteros (Heil, 2002; Jasinski, 2008; Schoedel,
2010).
ESTUDIOS DE COMPORTAMIENTO EN RATAS
En estudios farmacológicos preclínicos en ratas, atomoxetina
produjo un aumento dosis-dependiente de norepinefrina y dopamina en la corteza
prefrontal (Bymaster, 2002). Sin embargo, atomoxetina no aumentó los niveles de
dopamina ni en el núcleo accumbens ni en el estriado. La falta de efecto de
atomoxetina sobre la dopamina en el núcleo accumbens, que está vinculada con efectos
estimulantes o eufóricos, puede explicar por qué atomoxetina no se asocia con un posible
potencial de abuso (Bymaster, 2002). MAS INFORMACION DE ATOMOXETINA EN ADULTOS
Posología
de atomoxetina una vez al día
La
eficacia y seguridad de la administración de atomoxetina una vez al día por la mañana
en adultos con TDAH, así como la eficacia de atomoxetina administrada por la mañana
para mejorar los síntomas a lo largo de la noche, fueron evaluadas en un
estudio aleatorizado,
doble ciego, controlado con placebo de seis meses de duración (estudio LYCU) en
501 pacientes (Adler, 2009).
La dosis
media final de atomoxetina fue de 84,5 mg/día. Los pacientes tratados con atomoxetina
mostraron mejoras estadísticamente significativas en los síntomas nucleares del TDAH
en comparación con placebo en todas las visitas posteriores al inicio del estudio,
excepto en la semana 2, durante el periodo de tratamiento de 6 meses en las puntuaciones
totales de la escala AISRS. Al final de los seis meses, la puntación media total de
la escala AISRS se redujo en 14,1 puntos en el grupo de atomoxetina en comparación
con 10,5 puntos en el grupo de placebo (p=0,002). Las puntaciones totales por la
noche en la escala CAARS también mejoraron significativamente más en el grupo de
atomoxetina que en el de placebo (a los seis meses; atomoxetina -7,3, placebo
-5,0, p=0,001).
Estos datos mostraron que la eficacia de la administración de atomoxetina por la
mañana se mantenía hasta la noche (Adler, 2009).
Un
estudio aleatorizado, con doble ciego y controlado con placebo (Estudio LYCW) evaluó
la seguridad y la eficacia de atomoxetina, administrada una vez al día, en pacientes
adultos con TDAH durante 24 semanas. Se distribuyeron los pacientes al azar para
recibir 60-100 mg de atomoxetina una vez al día (n=268; seguido de un ajuste de dosis de
2 semanas según la indicación (40 mg durante 3 días y luego 80 mg/día) (Ficha técnica
USA) o de forma lenta (40 mg durante 7 días y luego 80 mg/día)) o placebo (n=234)
(Young, 2011).
La dosis
media final de atomoxetina fue de 90,3 mg/día. La reducción en la puntuación
total media de los síntomas de TDAH fue mayor con atomoxetina que con placebo
a las 12 semanas (-14,33 frente a -10,05; p<0,001) y a las 24 semanas (-16,43
frente a -8,65; p<0,001) en la CAARS. La respuesta a las 24 semanas
(definida como una
reducción del 25% en la puntuación total media de CAARS para los síntomas de TDAH)
fue mayor para atomoxetina (68%) que para placebo (42%; p<0,001).
Atomoxetina
también tuvo una mejora superior a la de placebo en la puntuación total de AISRS a
las 12 semanas (p=0,001) y a las 24 semanas (p<0,001) y en la CGI-ADHD-S
a las 8 y
las 24 semanas (p<0,001) (Young, 2011).
Posología
una vez al día frente a dos veces al día
En un
estudio aleatorizado, doble ciego de seis semanas de duración en 218 adultos con TDAH
se comparó la eficacia de 80 mg de atomoxetina una vez al día y de 40 mg de atomoxetina
dos veces al día (Adler, 2006).
Las
puntuaciones medias totales para los síntomas de TDAH de la escala CAARS se redujeron
significativamente tanto en el grupo de administración dos veces al día (de 37,2 a
20,2; p<0,001) como en el grupo de administración de una vez al día (de
38,4 a 25,1;
p<0,001). Sin embargo, la reducción era significativamente mayor en el
grupo de tratamiento
dos veces al día que en el de una vez al día (p<0,001). Es de resaltar
que el objetivo
primario del estudio no era la comparación de la eficacia entre los grupos de tratamiento.
Los resultados de la puntuaciones en las subescalas de falta de atención y de
hiperactividad/impulsividad de la escala CAARS coincidían con las puntuaciones
totales de los
síntomas (Adler, 2006).
EFICACIA: ESTUDIO ABIERTO
Los
pacientes que participaron en los estudios a corto plazo controlados con
placebo de diez
semanas de duración (LYAA y LYAO) fueron aptos para entrar en un estudio de continuación
abierto en el que todos los pacientes recibieron atomoxetina (Adler, 2008). El
tratamiento se inició con 25 mg dos veces al día en el estudio abierto y,
gradualmente, se
ajustó al alza hasta una dosis máxima de 120 mg, si era necesario. La dosis
podía tomarse
en única dosis diaria o dividida en dos dosis (Adler, 2008).
De los
384 pacientes incluidos en el estudio abierto, 69 completaron 221 semanas de
tratamiento con atomoxetina. Se observó una mejora significativa en los
síntomas del TDAH
desde la evaluación basal (visita 1 del tratamiento abierto) hasta la
evaluación final
según se determinó mediante la puntuación total de síntomas del TDAH de la
escala CAARS
(p<0,001). También se observaron mejoras significativas en las medidas secundarias
de eficacia, que incluían las escalas CGI-ADHD-S, WRAADDS y la escala de discapacidad
de Sheehan (Adler, 2008).
Por
tanto, cuando se utiliza atomoxetina para tratar el TDAH durante periodos largos
de tiempo, las reevaluaciones periódicas del paciente están justificadas (Datos
de archivo).
RESULTADOS
DE SEGURIDAD DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS DE ADULTOS CON TDAH
Seguridad
en ensayos a corto plazo controlados con placebo
A fecha
31 de julio de 2006, 946 pacientes adultos habían recibido atomoxetina (n=541)
o placebo (n=405) para el tratamiento de la TDAH en ensayos clínicos a corto plazo,
controlados con placebo, en adultos. La dosis media final de atomoxetina
durante el
tratamiento a corto plazo controlado con placebo fue de 95,5 mg/día y la
duración media
del tratamiento de 91,1 días.
Los
efectos adversos estadísticamente significativos comunicados a una tasa de al menos el
5% (y al menos el doble que para placebo) en los pacientes tratados con atomoxetina
fueron: estreñimiento, sequedad de boca, náuseas, fatiga, disminución del apetito,
insomnio, disfunción eréctil, dificultad para iniciar la micción y/o retención urinaria
y/o disuria, dismenorrea y sofocos (Prospecto de Strattera, 2011).
Ensayos
clínicos de seguridad a largo plazo
A fecha
31 de julio de 2006, 1.034 pacientes adultos habían recibido tratamiento con
atomoxetina para el TDAH en ensayos clínicos a corto y largo plazo. De estos,
un total de
358 pacientes habían estado en tratamiento con atomoxetina durante un periodo superior
a seis meses. La duración media del tratamiento fue de 264 días y la duración máxima
de 1.583 días (Datos de archivo).
Los
resultados de este análisis global, en comparación con estudios previos, no mostraron
ningún cambio nuevo significativo en el perfil de seguridad de atomoxetina en pacientes
adultos con TDAH (Datos de archivo).
En un
estudio abierto a largo plazo, realizado en 384 adultos con TDAH, 69 pacientes
completaron 221 semanas de tratamiento con atomoxetina (Adler, 2008). El patrón y
la frecuencia de acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento coincidían
con el perfil de seguridad conocido de atomoxetina (Adler, 2008).
Información
adicional sobre seguridad
En muy
pocas ocasiones ha habido comunicaciones espontáneas de daño hepático, manifestada
por enzimas hepáticas elevadas y bilirrubina alta con aparición de ictericia. En
algunos casos muy poco frecuentes, también se ha comunicado daño hepático
grave, incluida
insuficiencia hepática aguda. Se debe suspender la atomoxetina en pacientes con ictericia
o resultados de análisis que indiquen daño hepático, y no se debe reiniciar la administración
(Ficha técnica).
La
mayoría de los pacientes que toman atomoxetina sufren un ligero aumento en el pulso
(media <10 lpm) y/o la presión sanguínea (media <5 mm Hg). Para
la mayoría de los
pacientes, estos cambios no son clínicamente importantes. Sin embargo, datos de ensayos
clínicos de atomoxetina que revelan que algunos pacientes (entre el 5-10% de los
niños y adultos) experimentaron cambios importantes clínicamente sobre la frecuencia
cardiaca (al menos 20 latidos por minuto) y sobre la presión sanguínea (al menos
15-20 mm Hg). Atomoxetina debe utilizarse con precaución en pacientes cuyas condiciones
médicas pudieran empeorar por aumentos en la frecuencia cardiaca o en la
presión
sanguínea, por ejemplo pacientes con hipertensión, taquicardia, enfermedad cardiovascular
o cerebrovascular. No debe usarse en pacientes con enfermedades cardiovasculares
graves en los que se espere un deterioro clínicamente importante si experimentaran
aumentos en la frecuencia cardiaca o en la presión sanguínea .
Además,
atomoxetina debe usarse con precaución en pacientes con prolongación del
intervalo QT congénita o adquirida (por ejemplo debido a un uso concomitante de
un medicamento
que prolonga el intervalo QT) o pacientes con antecedentes familiares de prolongación
del intervalo QT. Atomoxetina también ha de ser usada con precaución en cualquier
situación que predisponga al paciente a la hipotensión o que se asocie a cambios
abruptos de frecuencia cardiaca y presión sanguínea, debido a que se han comunicado
casos de hipotensión ortostática. Tanto antes de iniciar el tratamiento como durante
el mismo deben medirse de forma periódica la frecuencia cardíaca y la presión sanguínea,
para detectar posibles incrementos clínicamente importantes (Ficha técnica).
En los
ensayos clínicos controlados en adultos con TDAH, las tasas de retención urinaria
y dificultad para iniciar la micción aumentaron entre las personas tratadas con atomoxetina
en comparación con aquellas que tomaron placebo (Datos de archivo). La retención
urinaria o la dificultad para iniciar la micción en adultos deberían
considerarse potencialmente
relacionada con atomoxetina (Ficha técnica).
ESTUDIOS PRECLÍNICOS DE POTENCIAL DE ABUSO EN PRIMATES
Dos estudios preclínicos con monos rhesus evaluaron el
posible potencial de abuso de atomoxetina (Wee, 2004; Gasior, 2005). Un estudió comparó
un rango de dosis de atomoxetina con metilfenidato, desipramina y d-anfetamina.
Los resultados mostraron que las dosis activas de atomoxetina y desipramina no
provocaban un comportamiento de autoadministración en ningún sujeto. Por el contrario,
todos los sujetos se autoadministraron metilfenidato y d-anfetamina repetidamente
(Gasior, 2005). El segundo estudio comparó los efectos reforzadores de
atomoxetina con respecto a metilfenidato y desipramina en monos (Wee, 2004). De nuevo,
metilfenidato provocó índices elevados de autoadministración, cosa que no ocurría
con atomoxetina y desipramina.
Los autores concluyeron que la ausencia de efectos
reforzadores en primates apoya la idea de que atomoxetina no tiene un potencial evidente de
abuso (Wee, 2004; Gasior, 2005).
ESTUDIO DE POTENCIAL DE ABUSO EN HUMANOS A DOSIS DE ATOMOXETINA DENTRO DE INDICACIÓN
En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con un
comparador y con placebo, en 16 adultos sanos con una edad comprendida entre
los 18 y los 36 años y que eran experimentados consumidores de drogas, se comparó el
potencial de abuso de atomoxetina con la de metilfenidato y placebo (Heil, 2002).
En cada una de las seis visitas, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a una
dosis única de atomoxetina (20, 45 o 90 mg), metilfenidato (20 o 40 mg) o placebo
(Heil, 2002).
La medida principal del estudio fue la Escala Analógica
Visual (Visual Analog Scale,VAS) que consiste en siete elementos: «mal», «me gusta»,
«enfermo», «bien», «sedado», «estimulado» y «¿lo volvería a tomar?» valorados
en una escala de 0 (en absoluto) a 100 (extraordinariamente) (Heil, 2002). Las
medidas secundarias incluían el Inventario del Centro de Investigación de la Adicción
(Addiction Research Center Inventory, ARCI), la Escala de Valoración de Adjetivos
(Adjective Rating Scale, ARS) y la
Prueba de Sustitución de Dígitos y Símbolos (Digit Symbol
Substitution Test, DSST) (Heil, 2002; Gasior, 2005).
La dosis alta de atomoxetina (90 mg) aumentó
significativamente la tasa de respuestas de «mal» y «enfermo» (p<0,05 para ambos) en la
escala VAS respecto a placebo, mientras que la dosis elevada de metilfenidato (40
mg) aumentó significativamente la puntuación estimulante respecto a
placebo tanto en la escala VAS como en la ARS (p<0,05 para ambos). El efecto pico con 90
mg de atomoxetina fue significativamente diferente al observado con placebo en las
tasas de respuesta a «mal»
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